Per quanto concerne il sorgere del cristianesimo in Amelia non si e' a conoscenza di precise fonti al riguardo, si può tuttavia dedurre che, data la sua vicinanza con Roma e l'agevole transito per la via Amerina, non siano mancati proseliti della nuova religione sin dagli albori. Una ben radicata tradizione parla del martirio ( sotto Diocleziano ) in questi luoghi di Fermina, giovanetta romana, che divenne poi patrona, con Olimpiade suo contemporaneo persecutore pentito e giustiziato, della città di Amelia. In seguito all'emanazione dell'Editto di Costantino ( 313 ), con cui si liberalizzò il culto cristiano, le chiese di Roma e delle città vicine si rinvigorirono e si costituirono in questo periodo le prime residenze vescovili. Amelia iniziò la sua funzione di sede vescovile con Ortodulphus intorno all'anno 363, IN AMERINA ECCLESIA PASTORALIS ONERIS ELATOR, SUB B. JULIO ROM., ANNO D.NI CCCXLIX . I Goti guidati da Totila, dopo aver preso Perugia ed ucciso il suo vescovo Ercolano, assediarono Amelia per diversi giorni e la saccheggiarono ( circa l'anno 548 ). Fu dominata in seguito da Faraoldo I, Duca longobardo di Spoleto ( 579 ), successivamente passò ai Romano-Bizantini, e si trovò nello stretto lembo di terra che univa l'esarcato di Ravenna denominato Corridoio Bizantino. Appartenne poi alla Santa Sede, che provvide, sotto il pontificato di Leone IV ( sec. IX ), a restaurare le mura per far fronte alle frequenti incursioni saracene.